Počet záznamů: 1  

A novel negative regulatory function of the phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains: blocking Ras activation

  1. 1.
    0085150 - UMG-J 2008 RIV US eng J - Článek v odborném periodiku
    Smida, M. - Posevitz-Fejfar, A. - Hořejší, Václav - Schraven, B. - Lindquist, J.A.
    A novel negative regulatory function of the phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains: blocking Ras activation.
    [Nová negativní regulační funkce fosfoproteinu asociovaného s mikrodoménami obohacenými glykosfingolipidy: blokování aktivace Ras.]
    Blood. Roč. 110, č. 2 (2007), s. 596-605. ISSN 0006-4971
    Grant CEP: GA MŠk 1M0506
    Výzkumný záměr: CEZ:AV0Z50520514
    Klíčová slova: PAG * Ras * lipid rafts
    Kód oboru RIV: EB - Genetika a molekulární biologie
    Impakt faktor: 10.896, rok: 2007

    Analysis of anergic T cells revealed that adaptor protein PAG is hyperphosphorylated at the Csk binding site, leading to enhanced Csk recruitment and inhibitory tyrosine phosphorylation within Fyn. This together with enhanced phosphorylation of a tyrosine within the SH2 domain of Fyn leads to the formation of a hyperactive conformation, thus explaining the enhanced Fyn kinase activity. In addition, we have also identified the formation of a multiprotein complex containing PAG, Fyn, Sam68, and RasGAP in stimulated T cells. PAG-Fyn overexpression is sufficient to suppress Ras activation in Jurkat T cells and this activity is independent of Csk binding. Thus, in addition to negatively regulating Src family kinases by recruiting Csk, PAG also negatively regulates Ras by recruiting RasGAP to the membrane. Finally, by knocking down PAG, both enhanced Src kinase activity and Ras activation was demonstrated, thereby establishing PAG as an important negative regulator of T-cell activation.

    Analýza anergických T lymfocytů ukázala, že adaptorový protein PAG je hyperfosforylovaný na vazebném místě pro Csk, což vede ke zvýšené vazbě Csk a fosforylaci inhibičního tyrosinu kinasy Fyn. Toto spolu se zvýšenou fosforylací tyrosinu v SH2 doméně Fyn vede k hyperaktivní konformaci, coz vysvětluje zvýšenou aktivitu Fyn. Kromě toho byla zjištěna tvorba komplexu obsahujícího PAG, Fyn, Sam68, a RasGAP ve stimulovaných T buňkách. Zvýšená exprese PAG-Fyn potlačuje aktivaci Ras v buňkách linie Jurkat a tato aktivita je nezávislá na vazbě Csk. Tedy, kromě negativní regulace Src kinas pomocí vazby Csk, PAG také negativně reguluje Ras přivedením RasGAP k membráně. Navíc, potlačení exprese PAG vedlo ke zvýšení aktivity Src kinas a aktivaci Ras. PAG je tedy důležitým negativním regulátorem aktivace T lymfocytů.
    Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0147719