Počet záznamů: 1  

Synthesis and Biological Evaluation of Phosphoester and Phosphorothioate Prodrugs of STING Agonist 3′,3′-c-Di(2′F,2′dAMP)

  1. 1.
    SYSNO ASEP0543611
    Druh ASEPJ - Článek v odborném periodiku
    Zařazení RIVJ - Článek v odborném periodiku
    Poddruh JČlánek ve WOS
    NázevSynthesis and Biological Evaluation of Phosphoester and Phosphorothioate Prodrugs of STING Agonist 3′,3′-c-Di(2′F,2′dAMP)
    Tvůrce(i) Pimková Polidarová, Markéta (UOCHB-X) ORCID
    Břehová, Petra (UOCHB-X) RID, ORCID
    Kaiser, Martin Maxmilian (UOCHB-X) RID, ORCID
    Smola, Miroslav (UOCHB-X) ORCID
    Dračínský, Martin (UOCHB-X) RID, ORCID
    Smith, Joshua (UOCHB-X)
    Marek, Aleš (UOCHB-X) RID, ORCID
    Dejmek, Milan (UOCHB-X) RID, ORCID
    Šála, Michal (UOCHB-X) RID, ORCID
    Gutten, Ondrej (UOCHB-X) RID, ORCID
    Rulíšek, Lubomír (UOCHB-X) RID, ORCID
    Novotná, Barbora (UOCHB-X) ORCID
    Brázdová, Andrea (UOCHB-X) ORCID
    Janeba, Zlatko (UOCHB-X) RID, ORCID
    Nencka, Radim (UOCHB-X) RID
    Bouřa, Evžen (UOCHB-X) ORCID
    Páv, Ondřej (UOCHB-X) RID, ORCID
    Birkuš, Gabriel (UOCHB-X) ORCID
    Zdroj.dok.Journal of Medicinal Chemistry - ISSN 0022-2623
    Roč. 64, č. 11 (2021), s. 7596-7616
    Poč.str.21 s.
    Jazyk dok.eng - angličtina
    Země vyd.US - Spojené státy americké
    Klíč. slovaDNA sensor ; interferon genes ; cyclic GMP-AMP
    Obor OECDMedicinal chemistry
    CEPEF16_019/0000729 GA MŠk - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy
    GA20-08772S GA ČR - Grantová agentura ČR
    Způsob publikováníOmezený přístup
    Institucionální podporaUOCHB-X - RVO:61388963
    UT WOS000662187100032
    EID SCOPUS85108021486
    DOI10.1021/acs.jmedchem.1c00301
    AnotaceCyclic dinucleotides (CDNs) are second messengers that bind to the stimulator of interferon genes (STING) and trigger the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines. Here we evaluate the activity of 3′,3′-c-di(2′F,2′dAMP) and its phosphorothioate analogues against five STING allelic forms in reporter-cell-based assays and rationalize our findings with X-ray crystallography and quantum mechanics/molecular mechanics calculations. We show that the presence of fluorine in the 2′ position of 3′,3′-c-di(2′F,2′dAMP) improves its activity not only against the wild type (WT) but also against REF and Q STING. Additionally, we describe the synthesis of the acyloxymethyl and isopropyloxycarbonyl phosphoester prodrugs of CDNs. Masking the negative charges of the CDNs results in an up to a 1000-fold improvement of the activities of the prodrugs relative to those of their parent CDNs. Finally, the uptake and intracellular cleavage of pivaloyloxymethyl prodrugs to the parent CDN is rapid, reaching a peak intracellular concentration within 2 h.
    PracovištěÚstav organické chemie a biochemie
    KontaktViktorie Chládková, asep@uochb.cas.cz, Tel.: 232 002 434
    Rok sběru2022
    Elektronická adresahttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00301
Počet záznamů: 1