Počet záznamů: 1
Thiopurine intolerance-causing mutations in NUDT15 induce temperature-dependent destabilization of the catalytic site
- 1.
SYSNO ASEP 0503803 Druh ASEP J - Článek v odborném periodiku Zařazení RIV J - Článek v odborném periodiku Poddruh J Článek ve WOS Název Thiopurine intolerance-causing mutations in NUDT15 induce temperature-dependent destabilization of the catalytic site Tvůrce(i) Man, P. (CZ)
Fábry, M. (CZ)
Sieglová, Irena (UOCHB-X)
Kavan, D. (CZ)
Novák, P. (CZ)
Hnízda, Aleš (UOCHB-X)Zdroj.dok. Biochimica Et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics. - : Elsevier - ISSN 1570-9639
Roč. 1867, č. 4 (2019), s. 376-381Poč.str. 6 s. Jazyk dok. eng - angličtina Země vyd. NL - Nizozemsko Klíč. slova pharmacogenomic variants ; thiopurine metabolism ; H/D exchange ; structural mass spectrometry ; NUDT15 Vědní obor RIV CE - Biochemie Obor OECD Biochemistry and molecular biology CEP LO1304 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy LO1302 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy Způsob publikování Omezený přístup Institucionální podpora UOCHB-X - RVO:61388963 UT WOS 000461529700003 EID SCOPUS 85060241866 DOI https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2019.01.006 Anotace Germline mutations in NUDT15 cause thiopurine intolerance during treatment of leukemia or autoimmune diseases. Previously, it has been shown that the mutations affect the enzymatic activity of the NUDT15 hydrolase due to decreased protein stability in vivo. Here we provide structural insights into protein destabilization in R139C and V181 mutants using thermolysin-based proteolysis and H/D exchange followed by mass spectrometry. Both mutants exhibited destabilization of the catalytic site, which was more pronounced at higher temperature. This structural perturbation is shared by the mutations despite their different positions within the protein structure. Reaction products of NUDT15 reverted these conformational abnormalities, demonstrating the importance of ligands for stabilization of a native state of the mutants. This study shows the action of pharmacogenetic variants in NUDT15 in a context of protein structure, which might open novel directions in personalized chemotherapy. Pracoviště Ústav organické chemie a biochemie Kontakt asep@uochb.cas.cz ; Kateřina Šperková, Tel.: 232 002 584 ; Jana Procházková, Tel.: 220 183 418 Rok sběru 2020 Elektronická adresa https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1570963919300081?via%3Dihub
Počet záznamů: 1