Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Crystallographic Study of Novel Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitors

Skácel, Jan; Djukic, Stefan; Baszczyňski, Ondřej; Kalčic, Filip; Bílek, Tadeáš; Chalupský, Karel; Kozák, Jaroslav; Dvořáková, Alexandra; Tloušťová, Eva; Kráľová, Zuzana; Šmídková, Markéta; Voldřich, Jan; Rumlová, M.; Pachl, Petr; Brynda, Jiří; Vučková, Tereza; Fábry, Milan; Snášel, Jan; Pichová, Iva; Řezáčová, Pavlína; Mertlíková-Kaiserová, Helena; Janeba, Zlatko

doi:https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c02097

Počet záznamů: 1

Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Crystallographic Study of Novel Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitors

1.

SYSNO ASEP	0572565
Druh ASEP	J - Článek v odborném periodiku
Zařazení RIV	J - Článek v odborném periodiku
Poddruh J	Článek ve WOS
Název	Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Crystallographic Study of Novel Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitors
Tvůrce(i)	Skácel, Jan (UOCHB-X)_{ORCID, RID} Djukic, Stefan (UOCHB-X)_ORCID Baszczyňski, Ondřej (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Kalčic, Filip (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Bílek, Tadeáš (UOCHB-X) Chalupský, Karel (UOCHB-X) Kozák, Jaroslav (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Dvořáková, Alexandra (UOCHB-X) Tloušťová, Eva (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Kráľová, Zuzana (UOCHB-X) Šmídková, Markéta (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Voldřich, Jan (UOCHB-X) Rumlová, M. (CZ) Pachl, Petr (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Brynda, Jiří (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Vučková, Tereza (UOCHB-X) Fábry, Milan (UOCHB-X) Snášel, Jan (UOCHB-X)_RID Pichová, Iva (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Řezáčová, Pavlína (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Mertlíková-Kaiserová, Helena (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Janeba, Zlatko (UOCHB-X)_{RID, ORCID}
Zdroj.dok.	Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society - ISSN 0022-2623 Roč. 66, č. 10 (2023), s. 6652-6681
Poč.str.	30 s.
Jazyk dok.	eng - angličtina
Země vyd.	US - Spojené státy americké
Klíč. slova	multisubstrate analog inhibitors ; transition-state analog ; human erythrocytes
Obor OECD	Organic chemistry
CEP	TN01000013 GA TA ČR - Technologická agentura ČR
	EF16_019/0000729 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy
	LX22NPO5102 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy
Způsob publikování	Open access
Institucionální podpora	UOCHB-X - RVO:61388963
UT WOS	000985510500001
EID SCOPUS	85159615141
DOI	10.1021/acs.jmedchem.2c02097
Anotace	Purine nucleoside phosphorylase (PNP) is a well-known molecular target with potential therapeutic applications in the treatment of T-cell malignancies and/or bacterial/parasitic infections. Here, we report the design, development of synthetic methodology, and biological evaluation of a series of 30 novel PNP inhibitors based on acyclic nucleoside phosphonates bearing a 9-deazahypoxanthine nucleobase. The strongest inhibitors exhibited IC50 values as low as 19 nM (human PNP) and 4 nM (Mycobacterium tuberculosis (Mt) PNP) and highly selective cytotoxicity toward various T-lymphoblastic cell lines with CC50 values as low as 9 nM. No cytotoxic effect was observed on other cancer cell lines (HeLa S3, HL60, HepG2) or primary PBMCs for up to 10 mu M. We report the first example of the PNP inhibitor exhibiting over 60-fold selectivity for the pathogenic enzyme (MtPNP) over hPNP. The results are supported by a crystallographic study of eight enzyme-inhibitor complexes and by ADMET profiling in vitro and in vivo.
Pracoviště	Ústav organické chemie a biochemie
Kontakt	asep@uochb.cas.cz ; Kateřina Šperková, Tel.: 232 002 584 ; Jana Procházková, Tel.: 220 183 418
Rok sběru	2024
Elektronická adresa	https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c02097

Počet záznamů: 1