Structural Basis for Inhibition of Mycobacterial and Human Adenosine Kinase by 7-Substituted 7-(Het)aryl-7-deazaadenine Ribonucleosides

Snášel, Jan; Nauš, Petr; Dostál, Jiří; Hnízda, Aleš; Fanfrlík, Jindřich; Brynda, Jiří; Bourderioux, Aurelie; Dušek, Michal; Dvořáková, H.; Stolaříková, J.; Zábranská, Helena; Pohl, Radek; Konečný, P.; Džubák, P.; Votruba, Ivan; Hajdúch, M.; Řezáčová, Pavlína; Veverka, Václav; Hocek, Michal; Pichová, Iva

doi:https://dx.doi.org/10.1021/jm500497v

Počet záznamů: 1

Structural Basis for Inhibition of Mycobacterial and Human Adenosine Kinase by 7-Substituted 7-(Het)aryl-7-deazaadenine Ribonucleosides

1.

SYSNO ASEP	0436116
Druh ASEP	J - Článek v odborném periodiku
Zařazení RIV	J - Článek v odborném periodiku
Poddruh J	Článek ve WOS
Název	Structural Basis for Inhibition of Mycobacterial and Human Adenosine Kinase by 7-Substituted 7-(Het)aryl-7-deazaadenine Ribonucleosides
Tvůrce(i)	Snášel, Jan (UOCHB-X)_RID Nauš, Petr (UOCHB-X)_RID Dostál, Jiří (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Hnízda, Aleš (UOCHB-X) Fanfrlík, Jindřich (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Brynda, Jiří (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Bourderioux, Aurelie (UOCHB-X) Dušek, Michal (FZU-D)_{RID, ORCID, SAI} Dvořáková, H. (CZ) Stolaříková, J. (CZ) Zábranská, Helena (UOCHB-X)_RID Pohl, Radek (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Konečný, P. (CZ) Džubák, P. (CZ) Votruba, Ivan (UOCHB-X)_RID Hajdúch, M. (CZ) Řezáčová, Pavlína (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Veverka, Václav (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Hocek, Michal (UOCHB-X)_{RID, ORCID} Pichová, Iva (UOCHB-X)_{RID, ORCID}
Celkový počet autorů	20
Zdroj.dok.	Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society - ISSN 0022-2623 Roč. 57, č. 20 (2014), s. 8268-8279
Poč.str.	12 s.
Jazyk dok.	eng - angličtina
Země vyd.	US - Spojené státy americké
Klíč. slova	7-(het)aryl-7-deazaadenine ribonucleosides ; enzyme inhibition ; adenosine kinase ; cytostatic activity
Vědní obor RIV	CC - Organická chemie
CEP	GAP207/11/0344 GA ČR - Grantová agentura ČR
	LO1302 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy
	LK11205 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy
Institucionální podpora	UOCHB-X - RVO:61388963 ; FZU-D - RVO:68378271
UT WOS	000343740700006
EID SCOPUS	84908389442
DOI	10.1021/jm500497v
Anotace	Adenosine kinase (ADK) from Mycobacterium tuberculosis (Mtb) was selected as a target for design of antimycobacterial nucleosides. Screening of 7-(het)aryl-7-deazaadenine ribonucleosides with Mtb and human (h) ADKs and testing with wild-type and drug-resistant Mtb strains identified specific inhibitors of Mtb ADK with micromolar antimycobacterial activity and low cytotoxicity. X-ray structures of complexes of Mtb and hADKs with 7-ethynyl-7-deazaadenosine showed differences in inhibitor interactions in the adenosine binding sites. 1D H-1 STD NMR experiments revealed that these inhibitors are readily accommodated into the ATP and adenosine binding sites of Mtb ADK, whereas they bind preferentially into the adenosine site of hADK. Occupation of the Mtb ADK ATP site with inhibitors and formation of catalytically less competent semiopen conformation of MtbADK after inhibitor binding in the adenosine site explain the lack of phosphorylation of 7-substituted-7-deazaadenosines. Semiempirical quantum mechanical analysis confirmed different affinity of nucleosides for the Mtb ADK adenosine and ATP sites.
Pracoviště	Ústav organické chemie a biochemie
Kontakt	asep@uochb.cas.cz ; Kateřina Šperková, Tel.: 232 002 584 ; Jana Procházková, Tel.: 220 183 418
Rok sběru	2015

Počet záznamů: 1