Počet záznamů: 1
Stereo-Defined Acyclic Nucleoside Phosphonates are Selective and Potent Inhibitors of Parasite 6-Oxopurine Phosphoribosyltransferases
- 1.
SYSNO ASEP 0556761 Druh ASEP J - Článek v odborném periodiku Zařazení RIV J - Článek v odborném periodiku Poddruh J Článek ve WOS Název Stereo-Defined Acyclic Nucleoside Phosphonates are Selective and Potent Inhibitors of Parasite 6-Oxopurine Phosphoribosyltransferases Tvůrce(i) Klejch, Tomáš (UOCHB-X)
Keough, D. T. (AU)
King, G. (AU)
Doleželová, Eva (BC-A) RID
Česnek, Michal (UOCHB-X) RID, ORCID
Buděšínský, Miloš (UOCHB-X) RID, ORCID
Zíková, Alena (BC-A) RID, ORCID
Janeba, Zlatko (UOCHB-X) RID, ORCID
Guddat, L. W. (AU)
Hocková, Dana (UOCHB-X) RID, ORCIDZdroj.dok. Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society - ISSN 0022-2623
Roč. 65, č. 5 (2022), s. 4030-4057Poč.str. 28 s. Jazyk dok. eng - angličtina Země vyd. US - Spojené státy americké Klíč. slova hypoxanthine-guanine phosporibosyltransferase ; Plasmodium falciparum ; Helicobacter pylori Obor OECD Medicinal chemistry CEP GA19-07707S GA ČR - Grantová agentura ČR EF16_019/0000759 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy Způsob publikování Omezený přístup Institucionální podpora UOCHB-X - RVO:61388963 ; BC-A - RVO:60077344 UT WOS 000772205900022 EID SCOPUS 85125264514 DOI 10.1021/acs.jmedchem.1c01881 Anotace Pathogens such as Plasmodium and Trypanosoma spp. are unable to synthesize purine nucleobases. They rely on the salvage of these purines and their nucleosides from the host cell to synthesize the purine nucleotides required for DNA/RNA production. The key enzymes in this pathway are purine phosphoribosyltransferases (PRTs). Here, we synthesized 16 novel acyclic nucleoside phosphonates, 12 with a chiral center at C-2′, and eight bearing a second chiral center at C-6′. Of these, bisphosphonate (S,S)-48 is the most potent inhibitor of the Plasmodium falciparum and P. vivax 6-oxopurine PRTs and the most potent inhibitor of two Trypanosoma brucei (Tbr) 6-oxopurine PRTs yet discovered, with Ki values as low as 2 nM. Crystal structures of (S,S)-48 in complex with human and Tbr 6-oxopurine PRTs show that the inhibitor binds to the enzymes in different conformations, providing an explanation for its potency and selectivity (i.e., 35-fold in favor of the parasite enzymes). Pracoviště Ústav organické chemie a biochemie Kontakt asep@uochb.cas.cz ; Kateřina Šperková, Tel.: 232 002 584 ; Jana Procházková, Tel.: 220 183 418 Rok sběru 2023 Elektronická adresa https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01881
Počet záznamů: 1