Počet záznamů: 1
SMAD4 loss limits the vulnerability of pancreatic cancer cells to complex I inhibition via promotion of mitophagy
- 1.
SYSNO ASEP 0542237 Druh ASEP J - Článek v odborném periodiku Zařazení RIV J - Článek v odborném periodiku Poddruh J Článek ve WOS Název SMAD4 loss limits the vulnerability of pancreatic cancer cells to complex I inhibition via promotion of mitophagy Tvůrce(i) Ezrová, Zuzana (BTO-N) ORCID
Nahácka, Zuzana (BTO-N)
Štursa, Jan (BTO-N)
Werner, Lukáš (BTO-N)
Vlčák, Erik (UMG-J)
Králová Viziová, Petra (UMG-J)
Berridge, M.V. (NZ)
Sedláček, Radislav (UMG-J) RID
Zobalová, Renata (BTO-N) RID
Rohlena, Jakub (BTO-N) RID, ORCID
Boukalová, Štěpána (BTO-N)
Neužil, Jiří (BTO-N) RIDCelkový počet autorů 12 Zdroj.dok. Oncogene. - : Springer - ISSN 0950-9232
Roč. 40, č. 14 (2021), s. 2539-2552Poč.str. 24 s. Jazyk dok. eng - angličtina Země vyd. GB - Velká Británie Klíč. slova biguanide derivative ; reduced nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase (ubiquinone) ; Smad4 protein Vědní obor RIV EB - Genetika a molekulární biologie Obor OECD Genetics and heredity (medical genetics to be 3) Vědní obor RIV – spolupráce Ústav molekulární genetiky - Genetika a molekulární biologie CEP NV16-31604A GA MZd - Ministerstvo zdravotnictví GA19-20553S GA ČR - Grantová agentura ČR GA20-18513S GA ČR - Grantová agentura ČR GJ20-11724Y GA ČR - Grantová agentura ČR GA18-02550S GA ČR - Grantová agentura ČR EF16_027/0008353 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ED1.1.00/02.0109 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy LO1220 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy LM2015062 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy EF16_013/0001775 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy LM2018126 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy EF16_013/0001789 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy EF18_046/0015861 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ED2.1.00/19.0395 GA MŠMT - Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy Způsob publikování Omezený přístup Institucionální podpora BTO-N - RVO:86652036 ; UMG-J - RVO:68378050 UT WOS 000626396000002 EID SCOPUS 85102194707 DOI 10.1038/s41388-021-01726-4 Anotace Pancreatic cancer is one of the deadliest forms of cancer, which is attributed to lack of effective treatment options and drug resistance. Mitochondrial inhibitors have emerged as a promising class of anticancer drugs, and several inhibitors of the electron transport chain (ETC) are being clinically evaluated. We hypothesized that resistance to ETC inhibitors from the biguanide class could be induced by inactivation of SMAD4, an important tumor suppressor involved in transforming growth factor beta (TGF beta) signaling, and associated with altered mitochondrial activity. Here we show that, paradoxically, both TGF beta-treatment and the loss of SMAD4, a downstream member of TGF beta signaling cascade, induce resistance to biguanides, decrease mitochondrial respiration, and fragment the mitochondrial network. Mechanistically, the resistance of SMAD4-deficient cells is mediated by increased mitophagic flux driven by MAPK/ERK signaling, whereas TGF beta-induced resistance is autophagy-independent and linked to epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Interestingly, mitochondria-targeted tamoxifen, a complex I inhibitor under clinical trial, overcomes resistance mediated by SMAD4-deficiency or TGF beta signaling. Our data point to differential mechanisms underlying the resistance to treatment in PDAC arising from TGF beta signaling and SMAD4 loss, respectively. The findings will help the development of mitochondria-targeted therapy for pancreatic cancer patients with SMAD4 as a plausible predictive marker. Pracoviště Biotechnologický ústav Kontakt Monika Kopřivová, Monika.Koprivova@ibt.cas.cz, Tel.: 325 873 700 Rok sběru 2022 Elektronická adresa https://www.nature.com/articles/s41388-021-01726-4?elqTrackId=c7cc7e8c0df94ff7a61453bf09cfb167
Počet záznamů: 1