Soubor chinozolinových derivátů selektivně inhibujících cyclooxygenázu-1

0565623 - ÚEB 2023 RIV CZ cze L - Prototyp, funkční vzorek
Dvořáková, Marcela
Soubor chinozolinových derivátů selektivně inhibujících cyclooxygenázu-1.
[Set of quinazoline derivatives that selectively inhibit cyclooxygenase-1.]
Interní kód: PC-MT-2020 ; 2022
Technické parametry: Připravené sloučeniny byly charakterizovány pomocí 1H a 13C NMR, a HRMS. Čistota byla ověřena pomocí UPLC/UV. Biochemickým měřením s rekombinantními lidskými nebo ovčími enzymy byly stanoveny hodnoty IC50 pro cyclooxygenázu-1 (COX-1) a cyclooxygenázu-2 (COX-2), které deklarují nanomolární aktivitu a selektivitu vůči COX-1. In vitro účinnost na buňkách byla ověřována pomocí měření buněčné viability po 72h. Stanoveny byly základní parametry ADME/T, v nichž sloučeniny vykázaly vysokou stabilitu.
Ekonomické parametry: Vzhledem k vysokému výskytu nádorových onemocnění a vzniku rezistence vůči dostupným léčivům mají nové protinádorově-aktivní sloučeniny možný tržní potenciál jako kandidátní nová léčiva.
Grant CEP: GA TA ČR(CZ) TP01010037
Institucionální podpora: RVO:61389030
Klíčová slova: inhibitor * quinazoline * cyclooxygenase-1
Obor OECD: Organic chemistry

Podstatou je soubor 1,4,7-trisubstitutovaných chinazolinů s nanomolární aktivitou vůči prozánětlivému enzymu COX-1. Tyto sloučeniny se vyznačují účinností a selektivitou vůči buněčným modelům akutní lymfoblastické leukemie, cervikálního karcinomu a karcinomu žírných buněk, u nichž inhibují proliferaci buněk v nízkých mikromolárních koncentracích. Buněčná linie karcinomu žírných buněk je linie u níž byla pozorována vysoká exprese COX-1 mRNA. Sloučeniny inhibovaly proliferaci HMC 1.1 buněk s větší efektivitou než dostupný COX-1-selektivní inhibitor SC-560. Stanoveny byly základní parametry ADME/T. Sloučeniny byly stabilní jak v plazmě, tak v mikrosomech.
Sloučeniny byly připraveny v laboratorním měřítku. Jejich identita a čistota byla plně charakterizována moderními fyzikálně-chemickými metodami (HRMS, NMR). Jejich účinnost byla ověřena v biochemických a buněčných modelech in vitro.

The present set relates to 1,4,7-trisubstituted quinazolines with nanomolar potency against proinflammatory enzyme COX-1. Compounds of this set display high efficacy and selectivity to cell lines of acute lymphoblastic leukemia, cervical carcinoma and mast cell carcinoma, when they block proliferation in low micromolar concentrations. Mast cell carcinoma cell line HMC 1.1. is reported to overexpress COX-1 mRNA. The compounds proved to be more effective in blocking the proliferation of HMC 1.1 cell line than available COX-1-selective inhibitor SC-560. In fundamental ADME testing, compounds were stable in plasma as well as microsomes.
Compounds were prepared on a laboratory scale. Their identity and purity has been fully characterized by means of moderns physico-chemical methods (HRMS, NMR). Their efficacy has been verified in biochemical and cellular models in vitro.
Trvalý link: https://hdl.handle.net/11104/0337138