Soubor heterocyklických sloučenin inhibujících proteinkinázy FLT3 a CDK

0539292 - ÚEB 2021 RIV CZ cze L - Prototyp, funkční vzorek
Řezníčková, Eva - Tomanová, Monika - Kryštof, Vladimír
Soubor heterocyklických sloučenin inhibujících proteinkinázy FLT3 a CDK.
[Set of purine inhibitors of FLT3-ITD kinase.]
Interní kód: PC-MT-2020 ; 2020
Technické parametry: Připravené sloučeniny byly charakterizovány pomocí 1H a 13C NMR, MS a elementární analýzy, čistota byla ověřena HPLC/UV. Biochemickým měřením s rekombinantními enzymy byly stanoveny hodnoty IC50 pro vybrané proteinkinázy, které deklarují vysokou aktiviti a selektivitu vůči CDK v řádu nM. In vitro účinnost byla ověřována pomocí MTT/resazurinu, detekcí proliferačních a apoptotických markerů. In vivo účinnost byla ověřena na myším xenotransplantačním modelu. Stanoveny byly základní parametry ADME/T.
Ekonomické parametry: Vzhledem k vysoké incidenci nádorových onemocnění a rezistenci k dostupným léčivům mají nové protinádorově aktivní sloučeniny možný tržní potenciál jako kandidátní nová léčiva.
Grant CEP: GA TA ČR(CZ) TP01010037
Institucionální podpora: RVO:61389030
Klíčová slova: inhibitor * FLT3, CDK * kinase
Obor OECD: Organic chemistry

Podstatou je soubor 2,8,9-trisubstitutovaných purinů s nanomolární aktivitou vůči onkogenním proteinkinázám FLT3-ITD a CDK4. Tyto sloučeniny se vyznačují vysokou účinností a selektivitou vůči buněčným modelům akutní myeloidní leukemie (AML) zejména s mutatní formou FLT3, blokují FLT3-závislou buněčnou signalizaci, inhibují proliferaci a indukují apoptózu již v nanomolárních koncentracích. Sloučeniny byly připraveny v laboratorním měřítku. Jejich identita a čistota byla plně charakterizována moderními fyzikálně-chemickými metodami. Jejich účinnost byla ověřena v biochemických a buněčných modelech in vitro.

The present set relates to 2,8,9-trisubstituted purines with nanomolar potency against oncogenic kinases FLT3-ITD and CDK4. Compounds of this set display high efficacy and selectivity to cell lines derived from positive acute myeloid leukemia (AML) with mutant forms of FLT3, they abrogate FLT3-dependent cellular signalling, block proliferation and induce apoptosis in low nanomolar concentrations. Compounds have been prepared in a laboratory scale. Their identity and purity has been fully characterized by means of moderns physico-chemical methods. Their efficacy has been verified in biochemical and cellular models in vitro.
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0316986