Micelární polymerní konjugát s léčivem na bázi blokových kopolymerů s fyzikálně vázaným vysokomolekulárním inhibitorem vícečetné lékové rezistence

0510191 - ÚMCH 2020 RIV CZ cze L - Prototyp, funkční vzorek
Braunová, Alena - Etrych, Tomáš
Micelární polymerní konjugát s léčivem na bázi blokových kopolymerů s fyzikálně vázaným vysokomolekulárním inhibitorem vícečetné lékové rezistence.
[Micellar polymer-drug conjugate based on block copolymers with the physically loaded high-molecular-weight inhibitor of multidrug resistance.]
Interní kód: AB-2019-27 ; 2019
Technické parametry: Polymerní konjugát se skládá z hydrofobního poly(propylenoxid)u (PPO) a hydrofilního kopolymeru na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)u, na který je pH-senzitivní hydrazonovou vazbou navázáno léčivo doxorubicin (6,3 hm.%). Samouspořádání těchto amfifilních kopolymerů ve vodném prostředí do micel vede k nárůstu hydrodynamické velikosti tohoto dopravního systému a umožňuje tak cílenou dopravu polymerního nosiče do pevných nádorů. Fyzikální vazba volného PPO uvnitř hydrofobního jádra micel (12 hm.%) zvyšuje inhibici zmnoženého P-glykoproteinu v nádorových buňkách, jedné z příčin vzniku MDR. Po rozpadu micely na unimery v nádorovém prostředí v důsledku poklesu koncentrace konjugátu pod kritickou micelární koncentraci se uvolněný PPO stává vysoce účinným inhibitorem MDR. V důsledku změny pH dochází uvnitř nádorových buněk i k uvolnění léčiva z nosiče a v kombinaci s uvolněným PPO je poté docíleno účinnější léčby rezistentních nádorových onemocnění. Osoba pro jednání: Tomáš Etrych, Oddělení biolékařských polymerů
Ekonomické parametry: Protinádorová terapie založená na nízkomolekulárních léčivech vede u pacientů často k závažnému poškození organismu, způsobujícímu další ekonomické výdaje. Nezřídka dochází po primární léčbě ke vzniku vícečetné lékové rezistence (MDR), kdy se rapidně snižují účinky dosavadní léčby. Jednou z možností překonání MDR je využití polymerních systémů pro řízenou dopravu a uvolňování léčiv. Vazbou léčiva na vysokomolekulární látky lze zejména v případě pevných nádorů docílit jejich přednostní akumulace v místě požadovaného účinku, a tak omezit vedlejší účinky léčby i částečně překonat MDR. Významného zlepšení terapeutického efektu protirakovinného léčiva lze dosáhnout zachycením polymerního inhibitoru MDR přímo ve struktuře micelárního kopolymeru a jeho dopravou spolu s léčivem na místo určení. Nesporným benefitem tohoto polymerního systému je zlepšení kvality života pacientů a zvýšení terapeutického účinku použitých léčiv, což má z ekonomického hlediska za důsledek ušetření finančních prostředků.
Grant CEP: GA MZd(CZ) NV16-28600A
Klíčová slova: inhibition of multidrug resistance * polymer-drug conjugate * loaded micellar block copolymer
Obor OECD: Polymer science

Byl připraven amfifilní blokový kopolymer na bázi poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru s hydrazidem aminohexanové kyseliny a poly(propylenoxid)u (PPO), obsahující mezi hydrofilním a hydrofobním blokem nedegradovatelnou amidovou vazbu. Podél hlavního polymerního řetězce bylo na hydrofilní blok pomocí biodegradovatelné pH-senzitivní hydrazonové vazby navázáno protinádorové antibiotikum doxorubicin. Amfifilní povaha tohoto polymerního konjugátu podporuje ve vodném prostředí samouspořádávání jednotlivých řetězců polymerního konjugátu (unimerů) do nadmolekulárních micelárních struktur s větším hydrodynamickým rozměrem, což má za následek zvýšenou pasivní akumulaci těchto polymerních konjugátů v nádorové tkáni na základě tzv. EPR (enhanced permeability and retention) efektu. Po přednostní akumulaci micelárního konjugátu s léčivem v oblasti pevného nádoru inhibuje PPO jako aktivní vysokomolekulární inhibitor vícečetné lékové rezistence (MDR) zmnožený P-glykoprotein (P-gp) v nádorových buňkách. Po rozpadu micelární struktury vlivem snížení koncentrace dochází k uvolnění volného PPO fyzikálně vázaného v hydrofobním jádře micely. Tím je dosaženo nejen lepší zádrže a působení léčiv uvnitř nádorových buněk díky výrazné inhibici P-gp, ale zlepšuje se i účinnost použité chemoterapie a v neposlední řadě dochází i ke zkvalitnění života pacientů. Struktura popsaného micelárního konjugátu s léčivem nesoucího zároveň vysokomolekulární inhibitor MDR i protinádorové léčivo doxorubicin tak umožňuje cílenou dopravu i uvolnění nízkomolekulárních léčiv vlivem předem dané změny vnějších podmínek, např. změny pH prostředí. Tímto způsobem lze docílit zvýšení účinnosti léčby i u rezistentních nádorových onemocnění.

The amphiphilic block copolymer based on a poly (N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide) copolymer and poly(propylene oxide) (PPO) containing a non-degradable amide bond between the hydrophilic and hydrophobic block was prepared. Anticancer antibiotic doxorubicin was attached to hydrophilic block through biodegradable pH-sensitive hydrazone bond along polymer backbone. In aqueous environment, an amphiphilic nature of this polymer conjugate supports self-assembly of unimers of polymer-drug conjugate into supramolecular micellar structures with a larger hydrodynamic size resulting in an increased passive accumulation in tumour tissue based on the so-called EPR (enhanced permeability and retention) effect. As the active high-molecular-weight inhibitor of multidrug resistance (MDR), PPO inhibits the overexpressed P-glycoprotein (P-gp) in cancer cells after preferential accumulation of micellar-drug conjugate in solid tumour tissue. In consequence of disintegration of the micellar structure due to decreased concentration, free PPO, physically attached in a hydrophobic micellar core, is released. Thus, not only the retention and action of drugs inside the tumour cells due to significant P-gp inhibition are improved, but also the effectiveness of chemotherapy used and last but not least, there is also an improving in the quality of patient´s life. The structure of the described micellar-drug conjugate bearing in the same time high-molecular-weight inhibitor of MDR and anticancer drug doxorubicin enables controlled delivery and release of low-molecular-weight drugs due to the predetermined change in external conditions, e.g. pH change of the environment. Thus, improving of the treatment efficiency in case of resistant tumour diseases was achieved.
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0300718