Biodegradovatelný micelární blokový kopolymer využitelný jako inhibitor vícečetné lékové rezistence (MDR)

0498407 - ÚMCH 2019 RIV CZ cze L - Prototyp, funkční vzorek
Braunová, Alena - Etrych, Tomáš - Machová, Daniela - Janoušková, Olga
Biodegradovatelný micelární blokový kopolymer využitelný jako inhibitor vícečetné lékové rezistence (MDR).
[Biodegradable micellar block copolymer serving as an inhibitor of multidrug resistance (MDR).]
Interní kód: AB-2017-66 ; 2018
Technické parametry: Reduktivně biodegradovatelný diblokový kopolymer se skládá z hydrofobního poly(propylenoxid)u (PPO) a kopolymeru na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)u a 2-(6-methakrylamidohexanoyl)hydrazinu (PHPMA). Semitelechelický hydrofilní blok s koncovou thiazolidin-2-thionovou (TT) skupinou (PHPMA-TT) byl připraven RAFT polymerizací. Koncová TT skupina byla následně modifikována na SH skupinu a zároveň byla koncová aminoskupina PPO bloku konvertována na PDS skupinu. Výsledný blokový kopolymer vznikl kondenzací PHPMA-SH a PPO-PDS. Ve vodném prostředí dochází u tohoto systému k tvorbě micel, umožňujících dopravu takového polymerního nosiče do pevných nádorů. Inhibiční účinky polymeru vůči P-glykoproteinu, způsobujícímu u nádorových buněk MDR, byly prokázány in vitro pomocí kalceinové zkoušky na buněčných liniích. Po rozpadu blokového polymeru na jednotlivé složky je uvolněný PPO významně lepším inhibitorem MDR než diblokový kopolymer. Osoba pro jednání: Tomáš Etrych, vedoucí Oddělení biolékařských polymerů
Ekonomické parametry: Klasické využití nízkomolekulárních léčiv v protinádorové terapii vede u pacientů k vedlejším účinkům, které mohou vést k závažnému poškození organismu způsobujícímu další ekonomické výdaje. Navíc, po primární léčbě dochází ke vzniku vícečetné lékové rezistence (MDR), kdy při opakovaném podání dochází k výraznému snížení již tak nedokonalého léčebného efektu cytostatika. Řadu let jsou studovány polymerní materiály z hlediska jejich použití jako systémů pro dopravu léčiv. Navázáním léčiva na polymer může v případě pevných nádorů dojít k přednostní akumulaci takového systému a k řízenému uvolnění léčiva přímo v místě požadovaného účinku. Je-li tímto polymerem inhibitor MDR, lze jeho použitím docílit nejen omezení vedlejších účinků léčby, snížení dávky léčiva, ale i zlepšení terapeutického efektu léčiva a obejití MDR. Benefitem uvedeného systému je snížení finančních prostředků, vynakládaných ze zdravotního pojištění, zlepšení kvality života pacientů a zvýšení terapeutického účinku použitých léčiv.
Grant CEP: GA MZd(CZ) NV16-28600A
Klíčová slova: inhibition of multidrug resistance * polymer carrier * biodegradable block copolymer
Obor OECD: Polymer science

Byl připraven reduktivně biodegradovatelný amfifilní blokový kopolymer na bázi poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru s hydrazidem aminohexanové kyseliny a poly(propylenoxid)u (PPO), obsahující mezi hydrofilním a hydrofobním blokem disulfidovou vazbu. Aktivní složkou kopolymeru je PPO, schopný inhibovat zmnožený P-glykoprotein (P-gp) v nádorových buňkách. Biologickými testy bylo zjištěno, že volný PPO má vyšší inhibiční aktivitu než PPO ve vázané formě. Díky reduktivnímu štěpení S-S vazby pomocí glutathionu, který se přirozeně vyskytuje v cytoplazmě buněk, dojde k uvolnění aktivní složky (PPO) pouze uvnitř buněk, a tím dochází nejen ke zlepšení efektivity použité chemoterapie, ale i ke zkvalitnění života pacientů.

The reductively biodegradable amphiphilic block copolymer based on poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) with hydrazide of aminohexanoic acid and poly(propylene oxide) (PPO), containing disulfide bond between hydrophilic and hydrophobic block, was synthesized. An active compound of the copolymer is PPO, which is able to inhibit the overexpressed P-glycoprotein (P-gp) in tumour cells. Biological evaluation showed that free PPO had higher P-gp inhibition activity in comparison with covalently bound PPO in copolymer. Due to the reductive degradation of S-S bond by glutathione, which is the tripeptide naturally occurring in the cell cytoplasm, PPO is released only within the cells and thus it can improve not only the effectiveness of chemotherapy but also the quality of patient´s life.
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0290783