alpha-Tocopheryl succinate induces apoptosis by targeting ubiquinone-binding

0313507 - BTÚ 2009 RIV GB eng J - Článek v odborném periodiku
Dong, L.F. - Low, P. - Dyason, J.C. - Wang, X.-F. - Prochazka, L. - Witting, P.-K. - Freeman, R. - Swettenham, E. - Vališ, Karel - Liu, J. - Zobalová, Renata - Turanek, J. - Spitz, D.R. - Domann, F.E. - Scheffler, I.E. - Ralph, S.J. - Neužil, Jiří
alpha-Tocopheryl succinate induces apoptosis by targeting ubiquinone-binding.
[alfa-Tokoferylsukcinát indukuje apoptózu zasažením míst vázajících ubichinon v mitochondriálním respiračním komplexu II.]
Oncogene. Roč. 27, č. 31 (2008), s. 4324-4335. ISSN 0950-9232. E-ISSN 1476-5594
Grant CEP: GA AV ČR IAA500520702; GA AV ČR KAN200520703
Grant ostatní: GA MZe(CZ) MZE-0002716201
Výzkumný záměr: CEZ:AV0Z50520701
Klíčová slova: Reactive oxygen species * apoptosis * anti-cancer drug target
Kód oboru RIV: EB - Genetika a molekulární biologie
Impakt faktor: 7.216, rok: 2008

alpha-Tocopheryl succinate (a-TOS) is a selective inducer of apoptosis in cancer cells, which involves the accumulation of reactive oxygen species (ROS). The molecular target of a-TOS has not been identified. Here, we show that a-TOS inhibits succinate dehydrogenase (SDH) activity of complex II (CII) by interacting with the proximal and distal ubiquinone (UbQ)-binding site (QP and QD, respectively). This is based on biochemical analyses and molecular modelling, revealing similar or stronger interaction energy of a-TOS compared to that of UbQ for the QP and QD sites, respectively. CybL-mutant cells with dysfunctional CII failed to accumulate ROS and to undergo apoptosis in the presence of a-TOS. Similar resistance was observed when CybL was knocked down with siRNA. Reconstitution of functional CII rendered CybL-mutant cells susceptible to a-TOS. We propose that a-TOS displaces UbQ in CII causing electrons generated by SDH to recombine with molecular oxygen to yield ROS

Alfa-Tokoferylsukcinát (a-TOS) je selektivní induktor apoptózy rakovinných buněk, která zahrnuje akumulaci reaktivních kyslíkových druhů (ROS). Molekulární cíl a-TOS nebyl dosud identifikován. V této práci ukazujeme, že a-TOS inhibuje sukcinátdehydrogenázovou (SDH) aktivitu komplexu II (CII) interakcí s proximálním (QP) a distálním (QD) vazebným místem pro ubichinon (UbQ). Biochemické analýzy a molekulární modelování zjistily podobnou nebo silnější interakční energii a-TOS ve srovnání s UbQ pro QP a QD místa. V přítomnosti a-TOS CybL-mutantní buňky s dysfunkčním CII ani neakumulovaly ROS ani nepodstoupily apoptózu. Podobná rezistence byla pozorována, když produkt CybL byl vyřazen pomocí siRNA. Rekonstituce funkčního CII zcitlivěla CybL mutanty k a-TOS. a-TOS zřejmě vytěsňuje UbQ z CII, čímž způsobuje, že elektrony vznikající SDH aktivitou mohou rekombinovat s molekulárním kyslíkem a vytvářet ROS
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0164309