A Phenylnorstatine Inhibitor Binding to HIV-1 Protease: Geometry, Protonation and Subsite-Pocket Interactions Analyzed at Atomic Resolution

0108979 - UMG-J 20043200 RIV CZ eng K - Konferenční příspěvek (tuzemská konf.)
Brynda, Jiří - Řezáčová, Pavlína - Fábry, Milan - Hořejší, Magdalena - Štouračová, Renata - Sedláček, Juraj - Souček, Milan - Hradilek, Martin - Lepšík, Martin - Konvalinka, Jan
A Phenylnorstatine Inhibitor Binding to HIV-1 Protease: Geometry, Protonation and Subsite-Pocket Interactions Analyzed at Atomic Resolution.
[Vazba fenylnorstatinového inhibitoru na proteázu HIV-1: geometrie, protonace a interakce kapes podřadných míst analyzované při atomovém rozlišení.]
2004. In: Materials Structure in Chemistry, Biology, Physics and Technology. Czech and Slovak Crystallographic Association, s. 62. ISSN 1211-5894.
[Meeting of the Czech and Slovak structural biologists /3./. Nové hrady (CZ), 11.03.2004-13.03.2004]
Grant CEP: GA MŠMT OE67/1
Výzkumný záměr: CEZ:AV0Z5052915
Klíčová slova: inhibitor * HIV protease * atomic resolution
Kód oboru RIV: CE - Biochemie

The x-ray structure of a complex of HIV-1 protease (PR) with a phenylnorstatine inhibitor Z-Pns-Phe-Glu-Glu-NH2 has been determined at 1.03 A, the highest resolution so far reported for any HIV PR complex. The inhibiot shows subnanomolar Ki values for both the wild-type PR and the variant representing one of the most common mutations linked to resistance development. The structure displays a unique pattern of hydrogen bonding to the two catalytic aspartate residues. The high resolution permints to assess the donor/acceptor relations of this hydrogen bonding and to indicate a proton shared by the two catalytic residues. Structural mechanism for the unimpaired inhibition of the protease Val82Ala mutant is also suggested, based on energy calculations and analyses

Byla určena rentgenová struktura komplexu proteázy HIV-1 (PR) s fenylnorstatinovým inhibitorem Z-Pns-Phe-Glu-Glu-NH(2) při rozlišení 1,03 A, nejvyšším rozlišení, které bylo doposud uvedeno pro kterýkoli komplex HIV PR. Tento inhibitor vykazuje subnanomolární hodnoty K(i) jak pro PR divokého typu, tak pro variantu představující jednu z nejběžnějších mutací spojenou s vývojem rezistence. Struktura obsahující fenylnorstatinovou část chirality (2R,3S) vykazuje jedinečný obraz vazby vodíkových můstků na dva katalytické aspartátové zbytky. Toto vysoké rozlišení umožňuje zjistit donorové a akceptorové vztahy těchto vodíkových můstků a určit proton sdílený oběma katalytickými zbytky. Je také navržen strukturální mechanismus nenarušené inhibice mutanty proteázy Val82Ala založený na energetických výpočtech a analýzách
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0016093