Alpha-tocopheryl succinate inhibits malignant mesothelioma by disrupting the fibroblast growth factor autocrine loop

0001318 - ÚMG 2006 RIV US eng J - Článek v odborném periodiku
Stapelberg, M. - Gellert, N. - Swettenham, E. - Tomasetti, M. - Witting, P. K. - Procopio, A. - Neužil, Jiří
Alpha-tocopheryl succinate inhibits malignant mesothelioma by disrupting the fibroblast growth factor autocrine loop.
[Alfa-tokoferyl sukcinát potlačuje maligní mezoteliom přerušením autokrinní smyčky fibroblastového růstového faktoru.]
Journal of Biological Chemistry. Roč. 280, č. 27 (2005), s. 25369-25376. ISSN 0021-9258. E-ISSN 1083-351X
Výzkumný záměr: CEZ:AV0Z50520514
Klíčová slova: alpha-tocopheryl succinate * malignant mesothelioma * fibroblast growth factor
Kód oboru RIV: EB - Genetika a molekulární biologie
Impakt faktor: 5.854, rok: 2005

We studied the potential effect against human malignant mesotheliomas (MM) of alpha-tocopheryl succinate (alpha-TOS), a redox-silent vitamin E analog with strong pro-apoptotic and anti-cancer activity. alpha-TOS at sub-apoptotic levels inhibited proliferation of MM cell lines, while being nontoxic to nonmalignant mesothelial cells. Because MM cells are typified by a highly metastatic phenotype, we investigated the effect of alpha-TOS on genes playing a major role in MM progression. Of these, alpha-TOS downregulated fibroblast growth factor (FGF)-1 and, in particular, FGF-2 on the transcriptional level in MM cells, and this was not observed in their nonmalignant counterparts. alpha-TOS significantly suppressed experimental MM in immunocompromised mice. Our data suggest that alpha-TOS suppresses MM cell proliferation by disrupting the FGF-FGF receptor autocrine signaling loop by generating oxidative stress and point to the agent as a selective drug against thus far fatal mesotheliomas.

Zkoumali jsme potenciální účinek alfa-tokoferyl sukcinátu (alfa-TOS), redoxně umlčeného analogu vitamínu E se silnou proapoptotickou a protinádorovou aktivitou, na lidské maligní mezoteliomy (MM). Na subapoptotické úrovni potlačoval alfa-TOS proliferaci MM buněčných linií, ale nebyl toxický pro nemaligní mezoteliální buňky. Protože pro MM buňky je typický vysoce metastatický fenotyp, zkoumali jsme účinek alfa-TOS na geny hrající hlavní úlohu v progresi MM. Z nich alfa-TOS snižoval v MM buňkách expresi fibroblastového růstového faktoru (FGF)-1 a zejména FGF-2 na transkripční úrovni, což nebylo pozorováno u jejich nemaligních protějšků. alfa-TOS výrazně potlačoval experimentální MM u imunokompromitovaných myší. Naše poznatky naznačují, že alfa-TOS potlačuje proliferaci MM buněk přerušením autokrinní signální smyčky FGF-FGF tvorbou oxidačního stresu, a ukazují, že by tato látka mohla být selektivním lékem proti doposud fatálním mezoteliomům
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0109666