0105321 - UMG-J 20043111 RIV US eng J - Journal Article
Zavadil, J. - Čermák, Lukáš - Soto-Nieves, N. - Bottinger, E. P.
Integration of TGF-beta/Smad and Jagged1/Notch signalling in epithelial-to-mesenchymal transition.
[Integrace přenosu signálu TGF-beta/Smad a Jagged1/Notch při přechodu epiteliálních buněk v mezenchymální.]
EMBO Journal. Roč. 23, - (2004), s. 1155-1165. ISSN 0261-4189. E-ISSN 1460-2075
Institutional research plan: CEZ:AV0Z5052915
Keywords : TGFb, Notch, EMT
Subject RIV: EB - Genetics ; Molecular Biology
Impact factor: 10.492, year: 2004

Epithelial-to-mesenchymal transitions (EMTs) underlie cell plasticity required in embryonic development and frequently observed in advanced carcinogenesis. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) induces EMT phenotypes in epithelial cells in vitro and has been associated with EMT in vivo. Here we report that expression of the hairy/enhancer-of-split-related transcriptional repressor Hey1, and the Notch-ligand Jagged1 (Jag1), was induced by TGF-beta at the onset of EMT in epithelial cells from mammary gland, kidney tubules, and epidermis. The HEY1 expression profile was biphasic, consisting of immediate-early Smad3-dependent, Jagged1/Notch-independent activation, followed by delayed, indirect Jagged1/Notch-dependent activation. TGF-beta-induced EMT was blocked by RNA silencing of HEY1 or JAG1, and by chemical inactivation of Notch. The EMT phenotype, biphasic activation of Hey1, and delayed expression of Jag1 were induced by TGF-beta in wild-type, but not in Smad3-deficient, primary mouse kidney tubular epithelial cells. Our findings identify a new mechanism for functional integration of Jagged1/Notch signalling and coordinated activation of the Hey1 transcriptional repressor controlled by TGF-beta/Smad3, and demonstrate functional roles for Smad3, Hey1, and Jagged1/Notch in mediating TGF-beta-induced EMT

Přechody buněk z epiteliálních na mezenchymální (EMT) jsou podmíněny plasticitou buněk nezbytnou pro vývoj embrya a jsou často pozorované u pokročilé karcinogeneze. Transformační růstový faktor beta (TGF-beta) vyvolává fenotypy EMT v epiteliálních buňkách in vitro a byl spojován s EMT in vivo. Zde ukazujeme, že na počátku EMT v epiteliálních buňkách mléčné žlázy, ledvinových kanálcích a epidermis byla TGF-beta vyvolána exprese transkripčního represoru Hey1 (hairy/enhancer-of-split-related) a Notch-ligand Jagged1 (Jag1). Profil exprese HEY1 byl dvoufázový, sestávající z velmi časné aktivace závislé na Smad3 a nezávislé na Jagged1/Notch, následované opožděnou, nepřímou aktivací závislou na Jagged1/Notch. EMT vyvolaný TGF-beta byl blokován umlčením HEY1 či JAG1 RNA a chemickou inaktivací Notch. Fenotyp EMT, dvoufázová aktivace Hey1 a opožděná exprese Jag1 byly vyvolány TGF-beta v epiteliálních buňkách divokého typu, ale ne v primárních buňkách myších ledvinových kanálků s chybějícím Smad3. Naše poznatky odhalují nový mechanismus funkční integrace přenosu signálu prostřednictvím Jagged1/Notch
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0012564