Intramolecular regulatory switch in ZAP-70: analogy with receptor tyrosine kinases

0023676 - ÚMG 2006 RIV US eng J - Journal Article
Brdička, Tomáš - Kadlecek, T.A. - Roose, J.P. - Pastuszak, A.W. - Weiss, A.
Intramolecular regulatory switch in ZAP-70: analogy with receptor tyrosine kinases.
[IIntramolekulární regulace ZAP-70: analogie s receptorovými tyrosin kinasami.]
Molecular and Cellular Biology. Roč. 25, č. 12 (2005), s. 4924-4933. ISSN 0270-7306. E-ISSN 1098-5549
Institutional research plan: CEZ:AV0Z50520514
Keywords : protein tyrosin-kinase * phosphorylation * ZAP-70
Subject RIV: EB - Genetics ; Molecular Biology
Impact factor: 7.093, year: 2005

ZAP-70 is a cytoplasmic tyrosine kinase required to couple the activated T cell antigen receptor to downstream signaling pathways. It contains two tandem SH2 domains separated from a C-terminal catalytic domain by the region termed Interdomain B. Interdomain B has striking regulatory effects on ZAP-70 function, but its deletion leads only to minor defects. To resolve this paradox we utilized the analogy with several receptor tyrosine kinases (RTK) which are in the resting state autoinhibited by the interaction between their kinase domain and tyrosine residues within their juxtamembrane region. Autoinhibition is released when these tyrosines become phosphorylated following receptor stimulation. Based on mutagenesis analysis we found that Interdomain B downregulates ZAP-70 catalytic activity in a similar manner as the juxtamembrane region of RTKs. This finding suggests that a general autoinhibitory mechanism employed by RTKs is also used by some cytoplasmic tyrosine-kinases.

ZAP-70 je cytoplasmatická tyrosin kinasa nezbytná pro přenos signálu mezi receptorem T-lymfocytu pro antigen a intracelulárními signálními dráhami. Skládá se ze dvou tandemových SH2 domén a C-koncové katalytické domény, oddělené od SH2 domén řetězcem nazývaným interdoména B. Tato doména hraje významnou roli v regulaci aktivity ZAP-70. Její delece má však jen minimální efekt. Tento paradox jsme se pokusili vyřešit na základě analogie s některými receptorovými tyrosin kinasami (RTK), které jsou v klidovém stavu autoinhibovány pomocí interakce mezi jejich kinasovou doménou a tyrosiny v sousedící juxtamembránové oblasti. Fosforylace uvedených tyrosinů vede k přerušení této interakce a zvýšení kinasové aktivity. Pomocí mutageneze ZAP-70 jsme ukázali, že interdoména B inhibuje aktivitu ZAP-70 podobným způsobem jako juxtamembránová oblast RTK. Toto pozorování vede k závěru, že RTK pravděpodobně sdílejí podobné regulační mechanismy s některými cytoplasmatickými tyrosin kinasami.
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0112281