Micelární nosič na bázi blokových kopolymerů s fyzikálně vázaným vysokomolekulárním inhibitorem vícečetné lékové rezistence

0509079 - ÚMCH 2020 RIV CZ cze L - Prototype, f. module
Braunová, Alena - Etrych, Tomáš
Micelární nosič na bázi blokových kopolymerů s fyzikálně vázaným vysokomolekulárním inhibitorem vícečetné lékové rezistence.
[Micellar carrier based on block copolymers with the physically loaded high-molecular-weight inhibitor of multidrug resistance.]
Internal code: AB-2019-28 ; 2019
Technical parameters: Micelární nosič se skládá z amfifilního diblokového kopolymeru složeného z hydrofilního kopolymeru na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)u a hydrofobního poly(propylenoxid)u (PPO). Micelární nosič se tvoří samouspořádáním amfifilních kopolymerů ve vodném prostředí, což vede k nárůstu hydrodynamické velikosti tohoto dopravního systému léčiv a umožňuje cílenou dopravu polymerního nosiče do pevných nádorů. Inhibiční účinky PPO bloku vůči P-glykoproteinu, jehož zmnožení u nádorových buněk bývá příčinou vzniku MDR, jsou zvýšeny fyzikální vazbou volného PPO uvnitř hydrofobního jádra micel (12 hm.%). Po rozpadu blokového kopolymeru na unimery v nádorovém prostředí v důsledku snížení jeho koncentrace pod kritickou micelární koncentraci je uvolněný PPO vysoce účinným inhibitorem MDR. Micelární nosič kromě dopravy volného PPO umožňuje i současnou dopravu nízkomolekulárních léčiv, čímž umožňuje účinnou léčbu rezistentních nádorových onemocnění. Osoba pro jednání: Tomáš Etrych, Oddělení biolékařských polymerů
Economic parameters: Vedlejší účinky klasické chemoterapie v protinádorové terapii, založené na nízkomolekulárních léčivech, mohou vést u pacientů k závažnému poškození organismu způsobujícímu další ekonomické výdaje. Po primární léčbě často dochází ke vzniku tzv. vícečetné lékové rezistence (MDR), kdy při opakovaném podání cytostatik dochází k významnému snížení léčebného efektu. Vzhledem k tomu, že navázáním léčiva na vysokomolekulární látky dochází v případě pevných nádorů k jejich přednostní akumulaci přímo v místě požadovaného účinku, jsou s výhodou studovány polymerní materiály využitelné jako systémy pro dopravu léčiv. Zabudováním polymerního inhibitoru MDR do struktury micelárního kopolymeru lze docílit nejen omezení vedlejších účinků léčby, snížení dávky léčiva, ale i zlepšení jeho terapeutického efektu překonáním MDR. Přidanou hodnotou uvedeného systému je tedy zlepšení kvality života pacientů, zvýšení terapeutického účinku použitých léčiv, a tím i ušetření finančních prostředků, vynakládaných ze zdravotního pojištění.
R&D Projects: GA MZd(CZ) NV16-28600A
Keywords : inhibition of multidrug resistance * polymer carrier * loaded micellar block copolymer
OECD category: Polymer science

Byl připraven amfifilní blokový kopolymer na bázi poly(N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid)ového kopolymeru s hydrazidem aminohexanové kyseliny a poly(propylenoxid)u (PPO), obsahující mezi hydrofilním a hydrofobním blokem nedegradovatelnou amidovou vazbu. Kvůli své amfifilní povaze se tento kopolymer ve vodném prostředí samouspořádává do nadmolekulárních micelárních struktur s větším hydrodynamickým rozměrem, který umožňuje zvýšenou pasivní akumulaci v nádorové tkáni na základě tzv. EPR (enhanced permeability and retention) efektu. Aktivní inhibiční složkou vícečetné lékové rezistence je PPO, schopný inhibovat zmnožený P-glykoprotein (P-gp) v nádorových buňkách. Volný PPO je fyzikálně navázán v hydrofobním jádře micelárního systému. Po rozpadu micelární struktury dojde k uvolnění PPO, a tím dochází nejen k lepší zádrži a působení léčiv uvnitř nádorových buněk v důsledku inhibice P-gp, ale i ke zlepšení efektivity použité chemoterapie a ke zkvalitnění života pacientů. Popsaný micelární systém zároveň umožňuje dopravu a na stimul reagující uvolnění nízkomolekulárních léčiv, čímž umožňuje léčbu i rezistentních nádorových onemocnění.

The amphiphilic block copolymer based on a poly (N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide) copolymer and poly(propylene oxide) (PPO) containing a non-degradable amide bond between the hydrophilic and hydrophobic block was prepared. Due to its amphiphilic nature, this copolymer in aqueous media self-assembles into supramolecular micellar structures with a larger hydrodynamic size that allows increased passive accumulation in tumor tissue based on the so-called EPR (enhanced permeability and retention) effect. The active inhibitory component of multiple drug resistance is PPO, capable of inhibiting multiplied P-glycoprotein (P-gp) in tumor cells. Free PPO is physically bound to the hydrophobic core of the micellar system. After disintegration of the micellar structure, PPO is released, thus not only improving the retention and action of drugs inside the tumor cells due to P-gp inhibition, but also improving the efficiency of the chemotherapy used and improving the quality of patient life. At the same time, the described micellar system allows for the delivery and stimulus-responsive release of low molecular weight drugs, thus allowing the treatment of resistant tumor diseases.
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0299873