Interactions of Olomoucine II with Human Liver Microsomal Cytochromes P450

0328733 - ÚEB 2010 RIV US eng J - Journal Article
Siller, M. - Anzenbacher, P. - Anzenbacherová, E. - Doležal, Karel - Popa, Igor - Strnad, Miroslav
Interactions of Olomoucine II with Human Liver Microsomal Cytochromes P450.
[Interakce Olomoucinu II s lidským jaterním mikrozomálním cytochromem P450.]
Drug Metabolism and Disposition. Roč. 37, č. 6 (2009), s. 1198-1202. ISSN 0090-9556. E-ISSN 1521-009X
R&D Projects: GA ČR GA301/08/1649; GA ČR(CZ) GD303/09/H048
Institutional research plan: CEZ:AV0Z50380511
Keywords : IN-VITRO * BIOLOGICAL-ACTIVITY * METABOLISM
Subject RIV: EB - Genetics ; Molecular Biology
Impact factor: 3.743, year: 2009

Olomoucine II is a cyclin-dependent kinase inhibitor and a potential antineoplastic agent because it can arrest animal cell cycles. This study examines its interaction with human liver microsomal cytochrome P450 enzymes. Spectroscopic and HPLC methods were used to estimate the degree of olomoucine II-mediated inhibition of enzymatic activities of 8 drug-metabolizing P450s in vitro. In addition, HPLC-MS was used to identify an olomoucine II metabolite (2,5-dihydroxyroscovitine) formed in the reaction mixtures, and CYP3A4 was found to be responsible for the hydroxylation of the N6-benzyl ring at position 5, leading to this compound. Olomoucine II significantly inhibited the enzymatic activities of CYP1A2, CYP2A9 and (to a lesser degree) CYP3A4. Hence, the clinical relevance of these interactions should be carefully evaluated.

Olomoucine II je inhibitor cyklin-dependentnich kináz a látka s anti-neoplastickou aktivitou; důvodem je jeho schopnost zastavit buněčný cyklus živočišných buněk. Tato studie zkoumá interakce této látky s lidským jaterním mikrosomálním cytochromem P450. Spektroskopické a HPLC metody byly použity k měření stupně olomoucinem II – způsobené inhibice enzymových aktivit osmi léčiva-metabolizujících P450 enzymů in-vitro. Následně, HPLC-MS metoda byla užita k identifikace metabolitu olomoucinu II (2,5-dihydroxyroscovitin), vznikajícího v reakční směsi, a za hydroxylaci N6-benzylového kruhu v poloze 5, vedoucí ke vzniku této látky, byl shledán odpovědným CYP3A4. Olomoucin II inhiboval enzymové aktivity CYP1A2, CYP2A9 a částečně také CYP3A4. Z toho důvodu by měla být bedlivě posouzena klinická důležitost těchto interakcí.
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0174971