Aza-peptidyl Michael acceptors. A new class of potent and selective inhibitors of asparaginyl endopeptidases (legumains) from evolutionarily diverse pathogens

0318080 - BC 2009 RIV US eng J - Journal Article
Götz, M. G. - James, K. E. - Hansell, E. - Dvořák, J. - Seshaadri, A. - Sojka, Daniel - Kopáček, Petr - McKerrow, J. H. - Caffrey, C. R. - Powers, J. C.
Aza-peptidyl Michael acceptors. A new class of potent and selective inhibitors of asparaginyl endopeptidases (legumains) from evolutionarily diverse pathogens.
[Aza-peptidy Michael Acceptors. Nová třída účinných a selektivních inhibitorů asparaginylových peptidáz (legumainů) z evolučně vzdálených patogenů.]
Journal of Medicinal Chemistry. Roč. 51, č. 9 (2008), s. 2816-2832. ISSN 0022-2623. E-ISSN 1520-4804
R&D Projects: GA MŠMT(CZ) LC06009; GA ČR GA206/06/0865
Grant - others:The National Institute of Allergy and Infectious Diseases(US) AI053247; National Institute of General Medical Sciences(US) GM54404; National Institute of General Medical Sciences(US) GM61964
Institutional research plan: CEZ:AV0Z60220518
Keywords : legumain * IrAE * aza-peptide Michael acceptors
Subject RIV: ED - Physiology
Impact factor: 4.898, year: 2008

Aza-peptide Michael acceptors with the general structure of Cbz-Ala-Ala-AAsn-trans-CH CHCOR are a new class of inhibitors specific for the asparaginyl endopeptidases (AE) (legumains). Structure–activity relationships (SARs) were characterized for a set of 31 aza-peptide Michael acceptors with AEs derived from three parasites: Trichomonas vaginalis, Ixodes ricinus, and Schistosoma mansoni. Despite arising from phylogenetically disparate organisms, all three AEs shared a remarkably similar SAR with lowest IC50 values extending into the picomolar range. The results suggest an evolutionary constraint on the topography of the prime side of the active site. SAR also revealed that esters in the P1 position are more potent than disubstituted amides and that monosubstituted amides and alkyl derivatives show little or no inhibition. The preferred P1 residues have aromatic substituents. Michael acceptors react with thiols what provides an insight into the mechanism of their inhibition.

Aza-peptidy tzv. Michael acceptors s obecnou chemickou strukturou Cbz-Ala-Ala-AAsn-trans-CH CHCOR jsou novou třídou inhibitorů specifických pro asparaginylové peptidázy (AE, legumainy). Screening vztahů mezi jejich struktorou a aktivitou (SARs) zahrnoval 31 aza-peptidů Michael acceptors a AE ze tří parazitů Trichomonas vaginalis, Ixodes ricinus, and Schistosoma mansoni. I když se jedná o evolučně vzdálené druhy, všechny tři enzymy sdílely nápadně podobné SAR s nejnižšími IC50 hodnotami zasahujícími do pikomolarních koncentrací. Výsledky ukazují na evoluční rezervovanost v topografii "prime side" aktivního centra AE. SAR také odhalily že estery v P1 pozici jsou více účinné než disubstituované amidy a že monosubstituované amidy a alkylové deriváty v této pozici vedou k malé nebo žádné inhibici. Preferovanými P1 zbytky jsou aromatické substituenty. Michael acceptors reagují s thioly, což naznačuje mechanismus inhibice aktivního cysteinu AE.
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0167567