Colocalization of PML bodies and PML/RARalpha microspeckles with up- and down-regulated loci and changes of chromatin structure in APL leukemia cells

0108438 - BFU-R 20043151 RIV CZ eng C - Conference Paper (international conference)
Falk, Martin - Lukášová, Emilie - Faretta, M. - Dellino, I. - Kozubek, Stanislav - Pellici, G. I. - Kozubek, Michal - Rochi, M.
Colocalization of PML bodies and PML/RARalpha microspeckles with up- and down-regulated loci and changes of chromatin structure in APL leukemia cells.
[Kolokalizace PML tělísek a PML/RARa mikroohnisek s utlumenými a aktivovanými genetickými lokusy a změny struktury chromatinu u APL leukemických buněk.]
Biophysics of the Genome: Proceedings of the Workshop Held at Brno. Brno: Masarykova univerzita v Brně, 2004 - (Kozubek, S.; Kozubek, M.), s. 8-23. ISBN 80-210-3560-9.
[Biophysics of the Genome. Brno (CZ), 12.10.2004-13.10.2004]
R&D Projects: GA MZd NC6987; GA AV ČR IAA1065203; GA AV ČR IBS5004010; GA AV ČR IAA5004306; GA ČR GA202/02/0804; GA MŠMT ME 565
Institutional research plan: CEZ:AV0Z5004920
Keywords : acute promyelocytic leukemia * PML bodies * higher order chromatin structure
Subject RIV: BO - Biophysics

Acute promyelocytic leukemia (APL) is associated with the reciprocal translocation between PML and RARa genes; however, the mechanism of its pathogenesis is still not well understood. In this article we demonstrate that PML/RARa fusion protein colocalizes with particular chromosomal loci containing clusters of genes downregulated by this protein. Binding of PML/RARa to those loci is consequently followed by local chromatin contraction. Treatment of leukemic cells with retinoic acid (ATRA) leads to reconstruction of PML bodies and reverts chromatin condensation to original value in healthy cells. Therefore we propose and discuss the mechanistic model of downregulation in APL based on the strong attraction of histone deacethylases (HDAC) to downregulated loci by the PML/RARa fusion chimera.

Akutní promyelocytární leukémie (APL) je asociována s reciprokou translokací mezi geny PML a RARa; mechanismus patogeneze této choroby není nicméně doposud objasněn. V tomto článku ukazujeme, že fúzní protein PML/RARa kolokalizuje v jádře s lokusy obsahujícími klastry genů, umlčenými tímto proteinem, přičemž vazba PML/RARa k těmto lokusům je následně doprovázena lokální kontrakcí chromatinu. Léčba leukemických buněk pomocí all-trans kyseliny retinové (ATRA) vede naopak k rekonstituci PML tělísek a dekondenzaci chromatinu na původní hodnoty pozorované u zdravých buněk. Na základě těchto výsledků navrhujeme a diskutujeme mechanistický model utlumení genové exprese u APL, spočívající v silné vazbě histonových deacethylas (HDAC) k umlčovaným lokusům prostřednictvím represivního komplexu stabilizovaného fúzní chimérou PML/RARa.
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0015567