Alpha-tocopheryl succinate and TRAIL selectively synergise in induction of apoptosis in human malignant mesothelioma cells

0105320 - UMG-J 20043110 RIV US eng J - Journal Article
Tomasetti, M. - Rippo, M. R. - Alleva, R. - Moretti, S. - Anděra, Ladislav - Neuzil, J. - Procopio, A.
Alpha-tocopheryl succinate and TRAIL selectively synergise in induction of apoptosis in human malignant mesothelioma cells.
[Alfa-tokoferyl sukcinát a TRAIL selektivně spolupůsobí při vyvolání apoptózy u lidských buněk maligního mezoteliomu.]
British Journal of Cancer. Roč. 90, - (2004), s. 1644-1653. ISSN 0007-0920. E-ISSN 1532-1827
R&D Projects: GA MŠMT LN00A026; GA AV ČR IAA5052001
Institutional research plan: CEZ:AV0Z5052915
Keywords : TRAiL, a-TOS, apoptosis
Subject RIV: EB - Genetics ; Molecular Biology
Impact factor: 3.742, year: 2004

Malignant mesothelioma (MM) is a fatal type of neoplasia with poor therapeutic prognosis, largely due to resistance to apoptosis. We investigated the apoptotic effect of a-tocopheryl succinate (a-TOS), a strong proapoptotic agent, in combination with the immunological apoptogen TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) on both MM and nonmalignant mesothelial cells, since MM cells show low susceptibility to the clinically intriguing TRAIL. All MM cell lines tested were sensitive to a-TOS-induced apoptosis, and exerted high sensitivity to TRAIL in the presence of subapoptotic doses of the vitamin E analogue. Neither TRAIL or a-TOS alone or in combination caused apoptosis in nonmalignant mesothelial cells. Isobologram analysis of the cytotoxicity assays revealed a synergistic interaction between the two agents in MM cells and their antagonistic effect in nonmalignant mesothelial cells. TRAILinduced apoptosis and its augmentation by a-TOS were inhibited by the caspase-8 inhibitor Z-IETD-FMK and the pan-caspase inhibitor Z-VAD-FMK. Activation of caspase-8 was required to induce apoptosis, which was amplified by a-TOS via cytochrome c release following Bid cleavage, with ensuing activation of caspase-9. Enhancement of TRAIL-induced apoptosis in MM cells by a-TOS was also associated with upregulation of the TRAIL cognate death receptors DR4 and DR5. Our results show that a-TOS and TRAIL act in synergism to kill MM cells via mitochondrial pathway, and are nontoxic to nonmalignant mesothelial cells. These findings are indicative of a novel strategy for treatment of thus far fatal MM

Maligní mezoteliom (MM) je smrtelný typ neoplasie se špatnou prognózou léčby, zejména díky své odolnosti vůči apoptóze. Studovali jsme apoptotický účinek a-tokoferyl sukcinátu (a-TOS), silného proapoptotického činitele, v kombinaci s imunologickým proapoptogenem TRAIL (ligand vyvolávající apoptózu přibuzný TNF) na buňky MM i nemaligní mezotelové buňky, jelikož buňky MM vykazují nízkou susceptibilitu ke klinicky zajímavému TRAIL. Všechny testované linie MM buněk byly citlivé na apoptózu vyvolanou a-TOS a vykazovaly vysokou citlivost na TRAIL v přítomnosti subapoptotických dávek analoga vitamínu E. Ani TRAIL ani a-TOS, samotný či v kombinaci, nevyvolaly v nemaligních mezotelových buňkách apoptózu. Izobologramová analýza cytotoxických testů ukázala synergistické působení těchto dvou činidel v MM buňkách a jejich antagonistický účinek v nemaligních mezotelových buňkách. Apoptóza vyvolaná TRAIL a její posílení a-TOS byly potlačeny inhibitorem kaspázy 8 Z-IETD-FMK a inhibitorem pro všechny kaspázy Z-VAD-FMK. Aktivace kaspázy 8 byla nezbytná pro vyvolání apoptózy, která byla posílena a-TOS prostřednictvím uvolnění cytochromu c po vyštěpení Bid, s následnou aktivací kaspázy 9. Posílení apoptózy vyvolané TRAIL v MM buňkách pomocí a-TOS bylo také spojeno se zvýšenou expresí receptorů buněčné smrti DR4 a DR5 rozpoznávajícími TRAIL. Naše výsledky ukazují, že a-TOS a TRAIL působí synergisticky a zabíjejí buňky MM mitochondriální cestou, a také že jsou netoxické pro nemaligní mezotelové buňky. Tyto poznatky ukazují novou strategii pro léčbu jinak smrtelného MM
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0012563