Preparation and biological activity of 6-benzylaminopurine derivatives in plants and human cancer cells

0030707 - ÚEB 2006 RIV GB eng J - Journal Article
Doležal, Karel - Popa, Igor - Kryštof, Vladimír - Spíchal, Lukáš - Fojtíková, M. - Holub, Jan - Lenobel, René - Schmülling, T. - Strnad, Miroslav
Preparation and biological activity of 6-benzylaminopurine derivatives in plants and human cancer cells.
[Příprava a biologická aktivita derivátů 6-benzylaminopurine v rostlinách a lidských nádorových buňkách.]
Bioorganic & Medicinal Chemistry. Roč. 14, č. 3 (2005), s. 875-884. ISSN 0968-0896. E-ISSN 1464-3391
R&D Projects: GA ČR GA203/04/1168; GA AV ČR IBS4055304
Grant - others:Volkswagen Stiftung(DE) I/76865
Institutional research plan: CEZ:AV0Z50380511; MSM 153100008
Keywords : 6-Benzylaminopurine * cytokinin * receptor
Subject RIV: FR - Pharmacology ; Medidal Chemistry
Impact factor: 2.286, year: 2005

To study the structure-activity relationships of aromatic cytokinins, the cytokinin activity at both the receptor and cellular levels, as well as CDK inhibitory and anticancer properties of 38 6-benzylaminopurine (BAP) derivatives were compared in various in vitro assays. The compounds were prepared by the condensation of 6-chloropurine with corresponding substituted benzylamines. The majority of synthesised derivatives exhibited high activity in all three of the cytokinin bioassays employed (tobacco callus, wheat senescence and Amaranthus bioassay). The highest activities were obtained in the senescence bioassay. For some compounds tested, significant differences of activity were found in the bioassays used, indicating that diverse recognition systems may operate and suggesting that it may be possible to modulate particular cytokinin-dependent processes with specific compounds. Position-specific steric and hydrophobic effects of different phenyl ring substituents on the variation of biological activity were confirmed. In contrast to their high activity in bioassays, the BAP derivatives were recognised with much lower sensitivity than trans-zeatin in both Arabidopsis thaliana AHK3 and AHK4 receptor assays. The compounds were also investigated for their effects on cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) and for antiproliferative properties on cancer and normal cell lines. Several of the tested compounds showed stronger inhibitory activity and cytotoxicity than BAP. There was also a significant positive correlation of the inhibitory effects on human and plant CDKs with cell proliferation of cancer and cytokinin-dependent tobacco cells, respectively. This suggests that at least a part of the antiproliferative effect of the new cytokinins was due to the inhibition of CDK activity.

V rámci studia vztahů mezi strukturou a biologickou aktivitou aromatických cytokininů byla v různých in-vitro testech srovnávána cytokininová aktivita na receptorové a buněčné úrovni, CDK inhibiční a protinádorové vlastnosti 38 derivátů 6-benzylaminopurinu (BAP). Látky byly připraveny kondenzací 6-chlorpurinu s odpovídajícími substituovanými aminy. Většina připravených derivátů vykazovala vysokou aktivitu ve všech využitých cytokininových biotestech. Nejvyšší aktivita byla pozorována v senescenčním biotestu. Pro některé z testovaných látek byla nalezeny signifikantní rozdíly mezi výsledky z různých biotestů. Připravené deriváty byly v obou receptorových AHK3 a AHK4 testech rozpoznávány s velmi nízkou citlivostí v porovnání s trans-zeatinem. Látky byly také studovány pro jejich inhibiční aktivitu na cyklin-dependentní kinasu 2 (CDK2) a pro antiproliferační vlastnosti na normálních a nádorových buněčných liniích. Několik testovaných sloučenin vykazovalo silnější inhibiční aktivitu a cytotoxicitu než BAP. Byla také pozorována korelace mezi inhibicí rostlinné a lidské CDK a buněčnou proliferací nádorových a cytokinin-dependentních buněk tabáku. To naznačuje, že nejméně část antiproliferační aktivity nových derivátů je způsobena jejich schopností inhibovat CDK.
Permanent Link: http://hdl.handle.net/11104/0120417