Grb2 and the non-T cell activation linker NTAL constitute a Ca(2+)-regulating signal circuit in B lymphocytes

0105347 - ÚMG 2010 RIV US eng J - Článek v odborném periodiku
Stork, B. - Engelke, M. - Frey, J. - Hořejší, Václav - Hamm-Baarke, A. - Schraven, B. - Kurosaki, T. - Wienands, J.
Grb2 and the non-T cell activation linker NTAL constitute a Ca(2+)-regulating signal circuit in B lymphocytes.
[Grb2 a NTAL (non-T cell activation linker) tvoří signální okruh regulující Ca(2+) v B lymfocytech.]
Immunity. Roč. 21, č. 5 (2004), s. 681-691. ISSN 1074-7613. E-ISSN 1097-4180
Grant CEP: GA MŠMT LN00A026
Výzkumný záměr: CEZ:AV0Z5052915
Klíčová slova: NTAL * Grb2 * lymphocyte
Kód oboru RIV: EC - Imunologie
Impakt faktor: 15.448, rok: 2004

Activation of the B cell antigen receptor triggers phosphorylation of cytoplasmic and transmembrane adaptor proteins such as SLP-65 and NTAL, respectively. Specific phosphoacceptor sites in SLP-65 serve as docking sites for Ca(2+)-mobilizing enzymes Btk and PLC-gamma2. Phosphorylated NTAL recruits the Grb2 linker, but downstream signaling cascades are unclear. We now show that receptor-induced tyrosine phosphorylation of NTAL and concomitant Grb2 complex formation critically modulate the Ca(2+) response without affecting SLP-65 and PLC-gamma2 phosphorylation. Grb2 turned out to play a negative regulatory role, which appears to be eliminated upon binding to NTAL. This allows for a sustained release of intracellular Ca(2+) and is mandatory for subsequent entry of Ca(2+) from extracellular sources. Thus, elevation of Ca(2+) is regulated by at least two signaling modules, the B cell-specific Ca(2+) initiation complex comprising SLP-65, Btk, and PLC-gamma2 and the more ubiquitously expressed NTAL/Grb2 complex, which acts as an amplifier by switching off inhibitory elements

Aktivace antigenního receptoru B buněk vyvolává fosforylaci cytoplasmatických a transmembránových adaptorových proteinů jako jsou SLP-65 resp. NTAL. Specifícká fosfoakceptorová místa v SLP-65 slouží jako tzv. "docking" místa pro enzymy mobilizující Ca(2+) Btk a PLC-gama2. Fosforylovaný NTAL váže linker Grb2, ale signální kaskády po směru nejsou jasné. Ukazujeme nyní, že tyrozinová fosforylace NTAL vyvolaná receptorem a současná tvorba komplexu s Grb2 je kritická pro modulaci Ca(2+) odpovědi, aniž ovlivňuje fosforylaci SLP-65 a PLC-gama2. Ukázalo se, že Grb2 má negativní regulační roli, která zřejmě vazbou na NTAL zaniká. To umožňuje dlouhodobé uvolňování intracelulárního Ca(2+) a je nezbytné pro následný vstyp Ca(2+) z mimobuněčných zdrojů. Zvýšení hladiny Ca(2+) je tedy regulováno přinejmenším dvěma signálními moduly, iniciačním Ca(2+) komplexem specifickým pro B buňky obsahujícím SLP-65, Btk a PLC-gama2 a povšechněji exprimovaným komplexem NTAL/Grb2, který působí zesilujícím účinkem tak, že potlačuje aktivitu inhibičních elementů
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0012590