0027591 - ÚMG 2006 RIV GB eng J - Článek v odborném periodiku
Bartkova, J. - Hořejší, Zuzana - Koed, K. - Krämer, A. - Tort, F. - Zieger, K. - Guldberg, P. - Sehested, M. - Nesland, J.M. - Lukas, C. - Orntoft, T. - Lukas, J. - Bartek, J.
DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis.
[Buněčné mechanizmy odpovídající na poškození DNA jako možná bariéra časné nádorové transformace lidských buněk.]
Nature. Roč. 434, č. 7035 (2005), s. 864-870. ISSN 0028-0836. E-ISSN 1476-4687
Výzkumný záměr: CEZ:AV0Z50520514; CEZ:AV0Z5052915
Klíčová slova: DNA damage * cancer
Kód oboru RIV: EB - Genetika a molekulární biologie
Impakt faktor: 29.273, rok: 2005

In this work we show that proteins which are parts of the DNA damage checkpoints are commonly activated in the early stages of tumourigenesis and that their activation precedes genomic instability and malignant conversion. We found that in the cell culture the checkpoint activation follows increased levels of proteins that deregulate DNA replication as E2F1, cyclin E and CDC25A. Based on our experiments we suggest that the DNA damage response could reflect deregulated DNA replication, since overexpressed cyclin E, CDC25A and E2F1 share the ability to promote unscheduled S-phase entry. As a response to the oncogene overexpression, the checkpoint pathways activate p53 pathway, which leads in the case of severe damage to apoptosis. We presume that the checkpoint pathways prevent or delay tumour progression hence defects of these pathways may allow proliferation, survival, enhanced genomic instability and cancerogenesis.

V této práci ukazujeme, že proteiny tvořící součást buněčných mechanizmů odpovídajících na poškození buněčné DNA jsou často aktivovány v časných fázích vývoje nádorů a že jejich aktivace předchází nestabilitě genomové DNA a nádorové transformaci. Zjistili jsme, že aktivace signálních drah rozpoznávajících poškození DNA v buněčných kulturách následuje zvýšení hladiny proteinů regulujících replikaci DNA jako jsou E2F1, cyklin E a CDC25A. Protože zvýšená hladina cyklinu E, CDC25A a E2F1 umožňuje neplánovaný nástup S fáze, usuzujeme že odpověď na poškození DNA může být vyvolána deregulovanou replikací DNA. Jako odpověď na zvýšenou hladinu onkogenů aktivují dráhy rozeznávající poškozenou DNA p53 dráhu, což vede v případě velkého poškození DNA k apoptoze. Předpokládáme, že dráhy rozeznávající poškozenou DNA zabraňují nebo zpožďují proces vzniku nádoru a tudíž defekty v těchto drahách dovolují růst, přežití, zvýšenou nestabilitu genomové DNA a nádorovou transformaci buněk.
Trvalý link: http://hdl.handle.net/11104/0117679